接續上一篇 寫給需要的你(5) 糖尿病口服藥選擇–上， 我們在這篇繼續用AACE guideline 來解釋糖尿病口服藥的種類和選擇建議。

在開始介紹剩下幾種糖尿病口服藥前，我們先簡單解釋一下口服降血糖藥物的開立考模式。甚麼時候會用到第二線藥物呢? 當第一線的metformin 用到每天2000mg的劑量仍無法理想控制血糖時，可以加上其他種類的降血糖藥物。上篇已經給了大家四種可以考慮的第二線藥物，GLP-1類似物、 SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑，如果已經用了兩種藥物，但血糖還是控制不好的患者，就會用到第三種口服降血糖藥。這個時候怎麼選擇?? 第二線藥物不是有四種嗎? 加一個不夠可以再加第二個ㄚ，數學C4取2可以有12種排列組合呢您說是不是…….這樣各位可以瞭解了嗎? 我個人最推薦使用的組合，就是metformin + SGLT2 inhibitor+ DDP-4 inhibitor ，這三種藥物既不會低血糖、副作用又少、衛教也簡單，已經可以解決一半以上的糖尿病患者，剩下的就留給我們新陳代謝科專科看可以嗎…… 

第二線使用需要謹慎考慮的藥物

TZD

第二型糖尿病患者中，有些是缺乏胰島素分泌的，然而很多的患者體內是不缺乏胰島素，而是產生所謂的胰島素阻抗(insulin resistance)，也就是身體對胰島素的反應不夠好。胰島素阻抗愈厲害，糖尿病也愈難控制。TZD類的藥物，主要是靠著作用在PPARγ受體，PPARγ受體活化後可以啟動後續一連串的生化反應使身體組織對胰島素敏感性變好(阻抗性變少)， 血糖因此得到有效控制。

TZD類藥物一天服用一次，可以降糖化血色素達到1到1.5%，算是效果較強的降血糖藥物，但是又幾乎不會有低血糖風險，腎功能不好不需要調整劑量，對非酒精性指防肝炎也有療效，這些特點都是此藥非常重要的優勢。缺點也有，TZD類藥物幾乎在所有的患者都會有體重增加的副作用，有三成的人會產生明顯的下肢水腫，也因為TZD類藥物會造成體液過多的缺點，在有心衰竭病史的糖尿病患者，不得使用此種藥物治療糖尿病。

不過這類藥物在2001年台灣上市時仍頗受喜愛，立刻在臨床上廣為使用。儘管有的會有點副作用(水腫和變胖)，但由於效果不錯，TZD藥便在台灣和其他國家熱銷，獨領風騷好一陣子。

TZD悲慘命運起始於2007年JAMA及新英格蘭醫學期刊(NEJM)這2本重量級的醫學期刊，統計發現Rosiglitazone可能會增加心衰竭及心肌梗塞的風險，導致FDA在2010年對Rosiglitazone發出警語，使得Rosiglitazone的銷售在全球市場一落千丈。這還沒完，武田研發的Pioglitazone，在Rosiglitazone中箭落馬不久之後，也傳出會升高罹患膀胱癌的風險，導致Pioglitazone被法國禁用，後續的使用量上也因此大受影響。

2013年新的研究指出，Rosiglitazone並不會引起心臟衰竭，也讓FDA在同年撤除了Rosiglitazone和心衰竭/心肌梗塞有關的警語 ; 而在215年 JAMA 也發表了10年的觀察性研究，發現Pioglitazone與膀胱癌沒有關聯。

TZD類藥物雖然最後證明了它的安全性，但在藥品市場上，再也回不去過去那風光的年代。也由於多年來關於Rosiglitazone和Pioglitazone的各種懷疑深植人心，AACE guideline 雖然把TZD類藥物列在建議使用的第二線藥物名單上，但也註明使用時須謹慎考慮。

至於我自己，還是經常使用，因為TZD類藥物可以降糖化血色素達到1到1.5%，但是又幾乎不會有低血糖風險，腎功能不好時不需要調整劑量，其實是很理想的口服藥選擇，不過既然有其他更安全更沒有疑慮的藥物可以使用，非專科的各位真的可以先不使用TZD，免的患者問起來時，還要給他們看新的文獻以證明自己的清白。

Sulfonylurea(SU)磺醯尿素類

Sulfonylurea(SU)降血糖的主要機轉是促進胰島素之分泌。大部分的SU可以每日服用1-2次，但目前大多數的Sulfonylurea類藥物是做緩釋劑型，如果用的量不大，一天服用一次就可以了。

Sulfonylurea類的藥物可以降糖化血色素達到1到1.5%，算是效果較強的降血糖藥物，腎功能不好時仍然可以使用，不過因為藥物代謝變慢的關係，使用的劑量需要再做評估。Sulfonylurea已經上市很久，有足夠長的時間來證明此藥的長期使用安全性，也幾乎沒有特殊併發症的發生，SU類其中有一種藥物glyburide ，甚至是可以在第二孕期以後的妊娠性糖尿病婦女使用的。 SU另一個優點，是價格相當便宜，在台灣，一天份的SU的藥價很少超過台幣10元。但很可惜，此大類的藥物會造成低血糖，而且這樣的低血糖可以持續好幾個小時，可能會造成嚴重的神經學後遺症，這是磺醯尿素類藥物最為人詬病的缺點。除此之外，Sulfonylurea類還有兩個美中不足的地方，第一、 SU類主要作用在促進胰島素分泌，所以有很多人會在用藥時有體重增加的困擾。 第二、 SU類藥物雖然能促進胰島素分泌，但胰臟的分泌機能仍然會隨年齡變大或糖尿病時間越久而慢慢衰退，所以藥物的效果也會隨之越來越差。

AACE guideline 把SU類藥物列在第二線藥物名單上，但也註明使用時須謹慎考慮，在開立SU類藥物時，我一定會衛教 (1) 低血糖的症狀及容易發生的時間 (2) 低血糖的處理方式。若從病人安全的觀點著眼，既然有GLP-1類似物、 SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑這給種不會低血糖的藥物可以選擇，確實應該盡量少開立可能會造成嚴重低血糖的SU類降血糖藥，但是”錢不是萬能，沒有錢萬萬不能”，在real world中，藥價永遠是醫療從業人員必須關切的問題，SU類藥物因為價格低廉以及初期藥效明顯，在以公醫為主的英國，仍然是常開立的第二線降血糖用藥，在台灣，當每日藥價超過一定範圍時，我自己可能也不得不把患者的SGLT-2抑制劑或DPP-4抑制劑給換成SU類藥物，以免被健保局嚴格審查甚至核刪。既然低血糖衛教遲早要做，我總會在開立SU類藥物後、藉此機會再強調一下。

Sulfonylurea類的藥物可以降糖化血色素達到1到1.5%，算是效果較強的降血糖藥物，當初診患者糖化血色素大於10%但又堅持只願意用口服藥物治療時，使用metformin和Sulfonylurea合併治療，劑量足夠時，應該可以降糖化血色素2.5-3%，若再給病人合適的飲食運動衛教，通常能讓初診患者在三個月後回診的糖化血色素有明顯進步、甚至一次就達標到小於7%的水準。好的開始是成功的一半，當患者在控糖路上的第一步走得又遠又穩，他們會對未來的藥物治療和生活型態控制更能接受也更具信心，這是我始終沒有把Sulfonylurea類排除在初診患者用藥的最重要因素。給予病人正確的觀念，才能達到藥物最大的療效，並且降低嚴重副作用的發生風險。

Glinide類

Glinide類藥物降血糖的主要機轉和Sulfonylurea一樣，是促進胰島素之分泌，所以Sulfonylurea和 Glinide兩類藥物不建議合併使用。Glinide類和Sulfonylurea不同的地方在於，這類藥物吸收快速，作用時間短，服藥後30分鐘即開始作用，通常建議在飯前 15 分鐘服用，以降低飯後血糖為主。Glinide類藥物可以降糖化血色素0.5-1%，腎功能不好時仍然可以使用，因為作用時間短的關係，低血糖風險比Sulfonylurea低，可是因為要降飯後血糖，所以一天要服用3到4次(如果有吃點心或消夜的話)，常常會降低糖友的藥物順從性，因此目前也比較少醫師使用了。

basal insulin (基礎胰島素)

基礎胰島素可以降糖化血色素至少1%，沒有天花板效應，肝、腎功能不好時仍然可以使用，一天只需打一次。這麼優質的藥物怎麼會被放在第二線使用須謹慎考慮的名單呢? 很簡單，因為有低血糖風險，就這樣而已。但是罹患糖尿病10年的病友有五成必須考慮胰島素使用，罹患糖尿病20年的病友有九成以上需要胰島素使用，既然診斷年齡小於50歲的糖友幾乎都有機會在一生中用到胰島素，我總會在第一年的回診過程中，給他們關於胰島素一些該有的基礎觀念。確實在metformin用到最大劑量後血糖仍未達標後，會直接使用基礎胰島素作為第二線治療的醫師是少數(當然能接受第二線治療是每天打針一次而不是每天多吃一顆藥的病人更少，這才是重點所在)，但並不影響胰島素在糖尿病治療的重要性和不可取代性。

關於胰島素的選擇和使用方式，我寫了四篇相關文章:  何時要打胰島素、怎麼選擇胰島素、怎麼調整胰島素、怎麼調整胰島素–實戰演練篇 給大家參考，有興趣的可以看看喔!